همشهری آنلاین- نرگس ضرابی: همه‌گیری ویروس ایدز اهمیت فوق‌العاده‌ای دارد و نگرانی همگان را برانگیخته است، یک راه برای بررسی ساختار این ویروس شبیه‌سازی کامپیوتری آن بر اساس داده های میکروسکوپی است.

 با در دست داشتن این داده‌ها می‌توان مدل‌هایی برای فهم ساختار ویروس و چگونگی عملکرد آن ساخت. این در حالی است که HIV عموماً به صورت خطوط ساده و نمودارهای کلی و بدون جزئیات ترسیم می‌شود و گاه به گاه با تصاویر میکروسکوپی الکترونی فازی نشان داده می‌شود.

ساختارساده شده ویروس ایدز

 برای پر کردن این شکاف اطلاعاتی، «ترسا لارسن» محققی در آزمایشگاه گرافیک مولکولی Art Olson’s در موسسه پژوهشی اسکریپس (TSRI) به جمع‌آوری اطلاعات و مدارک لازم جهت ارائه یک مدل کامپیوتری از HIV پرداخته است و دوره زندگی ویروس و آنزیم‌های کلیدی آن را نشان داده است. همچنین این مدل کمک شایانی به طراحان دارو خواهد کرد.

«لارسن» هدف اولیه خود را ساخت یک تصویر دقیق از HIV می‌داند و معتقد است که این تصویر می‌تواند شروعی برای رسیدن به هدف نهایی او، یعنی ساخت یک فیلم آموزشی در مورد ویروس HIV برای بالا بردن سواد علمی و بهداشتی بشر باشد.

مدلی از آنزیم ترانس‌کریپتاز معکوس

ترانس‌کریپتاز معکوس(RT) یکی از دو آنزیم مهم و تعیین‌کننده درHIV است.

محل‌های فعال آنزیم ترانس‌کریپتاز معکوس در یک شبیه سازی کامپیوتری

«لارسن» برای به تصویر کشیدن دوره زندگی ویروس و دو آنزیم مهم آن یعنی پروتئاز و ترانس‌کریپتاز معکوس (RT) از منابع اطلاعاتی زیادی استفاده کرده است. او برای دستیابی به دانش کافی در مورد ویروس HIV و زیست‌شناسی ‌مولکولی آن از اطلاعات یک گروه تحقیقاتی که در "مرکز پیشرفته بیوتکنولوژی و پزشکی" (CABM) در دانشگاه راتگرز آمریکا کار می‌کنند استفاده کرده است.

این اطلاعات شامل منابع اولیه از نتایج علمی به‌دست آمده در مورد آنزیم ترانس‌کریپتاز معکوس و مطالعات مربوط به هدایت اشعه ایکس در مبحث بلور‌شناسی و اثر آن بر روی این آنزیم است. «لارسن» در آزمایشگاه خود علاوه بر مدل‌سازی نظریه‌های تخصصی زیستی، مدل‌های مولکولی زیادی نیز تهیه می‌کند که منابع لازم برای تولید این مدل‌ها، مانند وسایل و ابزار مخصوص برای به تصویر کشیدن ساختار پروتئین‌ها و اسید نوکلئیک‌ها، در جاهای دیگر دسترس‌پذیر نیست.

«لارسن» و همکارش «دیوید گودسل»،برای ساختارهای بزرگ‌تر و ابرمولکولی مانند ساختار کامل ویروس یا سلول میزبان مدل‌هایی سه‌بعدی ساخته‌اند که با داده‌های میکروسکوپی به‌دست آمده در آزمایشگاه‌های پیشرفته پزشکی، سازگار است. «لارسن» همچنین هزاران تصویر گرفته شده و مدل‌های ساخته‌شده از ویروس و آنزیم‌هایش را در سیستم بایگانی "مرکز ابر کامپیوتر سان‌دیه‌گوُ"‍(SDSC)ذخیره کرده است.

این دیاگرام روبان‌گونه، مدلی از آنزیم پروتئاز در HIV است که با لایه‌ای از بازدارنده‌ها پوشیده شده‌است و یک دید کلی از پروتئین را با دو قسمت کاملاً قرینه به ما می‌دهد.

شکل فضایی آنزیم پروتئاز ویروس ایدز در یک شبیه‌سازی کامپیوتری

در حالی که ساخت کامل یک فریم، حدوداً ۳۰ دقیقه طول می‌کشد، ولی برای داشتن یک صحنه کامل از مدل ویروس، ساخت بیش از هزارها فریم لازم است که شاید روزها و یا هفته‌ها به طول بینجامد؛ ولی با استفاده از رایانه‌هایی با قابلیت اجرای موازی، ساخت فریم‌ها و ارائه یک مدل کامل، به بیش از چند ثانیه تا چند دقیقه نیاز ندارد. به گفته «لارسن» صحنه‌های مولکولی از صدها هزار چندضلعی تشکیل شده‌اند و ساخت مدل‌ها و صحنه‌های پیچیده‌تر حتی ممکن است باعث شود سخت‌افزارهای گرافیکی کامپیوتر آسیب ببینند.

هجوم، رونویسی و جوانه‌زدن ویروس

رترو‌ویروس‌هایی(retrovirus) مانند HIV حامل یک RNA استاندارد و منحصر به‌فرد هستند. آنها باید به سلول‌ها حمله کرده تا بتوانند تکثیر یابند. اما بر خلاف اکثر ویروس‌ها،HIV به سلول‌های T4 موجود در سیستم ایمنی بدن حمله می‌کند. (سلول‌های T از بدن در برابر مهاجمان خارجی مانند ویروس‌ها محافظت می‌کنند.) «لارسن» می‌گوید: «سلول‌های T4 آسیب دیده، توسط سیستم ایمنی بدن پاک می‌شوند ولی چون این سلول‌های T4 متعلق به خود سیستم ایمنی بدن هستند سرانجام این سیستم در هم می‌شکند و ویروس پیروز می‌شود.»

برای نشان‌دادن اینکه چگونهHIV به سلول‌های سیستم ایمنی بدن حمله می‌کند، «لارسن» در ابتدا یک مدل دقیق و علمی از ویروس در غلاف بیرونی آن را پروتئینی به نام GP120 تشکیل می‌دهد و به ویروس کمک می‌کند تا به سلولT وارد شود. ویروس در هسته‌اش حامل دو کپی از RNA و کپی‌هایی از آنزیم ترانس‌کریپتاز معکوس(RT)خود است.

درون سلول، هسته به دو قسمت تقسیم می‌شود و آنزیم RT کار خود را انجام می‌دهد. نام آنزیم ترانس‌کریپتاز معکوس به این دلیل است که HIV و RNA موجود در آن باید یک رونویسی معکوس از RNA استاندارد و منفرد موجود در ویروس انجام دهند؛ به این ترتیب می‌توانند دو DNA مشابه تولید کنند که به آنها حامی ویروسی یا Provirus می‌گویند. این حامی‌های ویروسی به هسته سلول کوچ می‌کنند و بهDNA موجود در سلول میزبان ملحق می‌شوند. این حمله ویروس به سلول باعث می‌شود که سلول رونوشت‌هایی از ویروس تولید کند. یک سلولT4  آلوده، به تنهایی می‌تواند هزارها سلول آلوده دیگر تولید کند.

وقتی همه قسمت‌های ویروسی در سلول حاضر شوند، به قسمت غشای سلول رفته و در آنجا جمع می‌شوند. سپس در سطح سلول تشکیل جوانه می‌دهند. این جوانه‌های ویروسی از سطح سلول جدا شده و برای آلوده‌کردن بقیه سلول‌ها حرکت می‌کنند.

طراحی داروهای ضد‌ایدز

نقش کلیدی دو آنزیم ترانس‌کریپتاز معکوس و پروتئاز، باعث شده که آنها به عنوان اهداف اصلی برای ساخت داروهای ضد‌ویروسی شناخته شوند. بسیاری از داروهایی که در قدیم استفاده می‌شده، مانند AZT، سعی در متوقف‌کردن ویروس با استفاده از بازدارنده‌های آنزیم ترانس‌کریپتاز معکوس را داشته‌اند.

 این بازدارنده‌ها از تکثیر ویروس جلوگیری می‌کردند.ولی داروهای جدیدتر مانند ایندیناویر (indinavir) آنزیم پروتئاز را هدف قرار می‌دهند. «لارسن» می‌گوید: «ساختن دارو بدون دانستن ساختار آنزیم پروتئاز کاری است که ممکن است با شکست روبه‌رو شود و در ساختن داروی موثر ناکام بمانیم. اما اگر ساختار این آنزیم را بدانیم می‌توانیم به خوبی حدس بزنیم که چه بازدارنده‌هایی مفید است و چه بازدارنده‌هایی بی‌اثر.»

ساختار مولکولی یک داروی ضد ایدز گروه مهرکننده‌های پروتئاز

نسخه قبلی فیلم ویدیویی ساخته شده از ویروس، علاوه بر نشان دادن ساختار HIV فقط در مورد روش کار آنزیم ترانس‌کریپتاز معکوس و نقش آن در عملکرد ویروس پرداخته بود. اما فیلم کامل، ساختار هر دو آنزیم یعنی ترانس‌کریپتاز معکوس و پروتئاز و جزئیات کار آنها را نشان خواهد داد. این فیلم ویدیویی همچنین راهکارهای تازه‌ای را برای جلوگیری از کار این دو آنزیم در ذهن‌ها زنده می‌کند.

«لارسن» با تکمیل این فیلم، دوره زندگی ویروس را به طور کامل نشان می‌دهد. او نه تنها حمله ویروس‌ها را به یک مدل ساخته شده از سلول T به تصویر کشیده، بلکه کار داروهای بازدارنده و چگونگی تغییر یافتن ویروس برای مقاومت در برابر این داروها را نیز نشان داده است.

محل اتصال داروی مهارکننده به آنزیم پروتئاز

در پایان «لارسن» می‌گوید: «برای کامل کردن مطالعاتی از این قبیل هنوز باید کارهای زیادی انجام داد، ولی با ساخت این فیلم علمی حتی‌المقدور دقیق، امیدوارم برای محققان و تیم‌های تحقیقاتی در مورد HIV منبع ارزشمند و قابل اعتمادی تهیه کرده باشم.»

منبع:

www.sdsc.edu/GatherScatter/GSsummer96/larsen.html

کد خبر 6482

برچسب‌ها